2020年06月03日

◆ アビガンの効果が判明

 アビガンの臨床試験のデータがまとまった。これによってアビガンは「効果あり」と判明した。ただし報告はそれを認識していない。

 ──

 話の趣旨がわかりにくいと思えるで、簡単にまとめると、こうだ。
  ・ データを詳しく見ると、「効果あり」とわかる。
  ・ (ただし)報告では「効果不明」と記されている。

 これを逆順で言うと、こうだ。
  ・ 報告では「効果不明」と記されている。
  ・ (しかし)データを詳しく見ると、「効果あり」とわかる。

 要するに、報告書には「効果不明」(効果はありそうだが断定できず)というふうに記されているのだが、他人が詳しくデータ分析をすると「効果あり」と判明する、ということだ。
 同じデータを見ても、頭の悪い人だと真実を見抜けないが、頭のいい人だと真実を見抜ける、ということでもある。

 以下では、次の三つのリンクが典拠となる。
  → 公式の報告書
  → アビガン研究中間報告 藤田医大、重症治療「思わしくない」
  → アビガン投与患者、軽症者は88%改善―藤田医大COVID-19観察研究中間報告

 最初の一つが公式の報告書で、あとの二つはそれを報道した記事だ。(要点)

  ※ 報告および記事は 5月26日。
    データの日付は5月15日(まで)


 以下では、解説しよう。

 ──

 まず、報告書の結論は、こうだ。
 投与開始14日目の改善率は、軽症例で87.8%(506例/576例)、中等症例で84.5%(469例/555例)、重症例で60.3%(91例/151例)となっている。
 これらの結果について観察研究事務局は「軽症患者にファビピラビル(=アビガン)が投与された場合にほとんどの患者が回復している一方、重症患者では治療経過が思わしくないことも多いことが読み取れる。また、諸外国からの報告と同じく、死亡率が高齢患者で顕著に高くなっている」とコメント。
 観察研究ではアビガン投与群と非投与群の直接比較を行うことができず、大規模な疫学研究でCOVID-19は軽症で自然軽快することも多いことが示されていることから「慎重に結果を解釈することが必要」としている。
( → アビガン投与患者、軽症者は88%改善―藤田医大COVID-19観察研究中間報告|Web医事新報|日本医事新報社

 要するに、「軽症者は88%改善」ということから、効果はあるらしいと推定されるが、「軽症で自然軽快することも多い」ということから、「効果あり」と断定できるまでは至っていない、ということだ。

 これは、別におかしくない。この認識自体は問題ない。
 問題なのは、「見るべき点を間違えている」という点だ。

 「薬の薬効を見る」ということで、「治ったか/治らないか」を見る。しかし、その方針が間違いなのだ。
 なぜか? その方針では、「治った」という患者がもともと8割ぐらいいる。薬を使うと、「治った」という患者が9割弱になる。
 その違いはというと、8割と9割弱との違いだから、もともと違いがはっきりとするはずがない。よほど大規模で精密な治験をしないと、その差は統計的に判明するはずがない。
 要するに、こんなことをやったとしても、「統計的に不明」となるのは、最初からわかりきったことなのだ。だから、こんなところを見ても仕方がないのだ。

 ──

 では、何を見るべきか? それは、「死亡率」だ。
 つまり、「治ったか/治らないか」を見るのでなく、「死ななかったか/死んだか」を見るのだ。そうすると、ある条件下では、かなり顕著な差があると判明する。

 それは、次のデータからわかる。
 死亡率は軽症例で 5.1%、中等症例で 12.7%、重症例で 31.7%だった。
( → アビガン研究中間報告 藤田医大、重症治療「思わしくない」 | 化学工業日報

 ここで、普通のランダム試験ならば、次のような比較をして、薬効を調べる。
  ・ 軽症  (アビガンあり/アビガンなし)
  ・ 中等症 (アビガンあり/アビガンなし)
  ・ 重症  (アビガンあり/アビガンなし)

 それぞれの症状ごとに、アビガンの「あり/なし」を比較して、それぞれの症状ごとに、アビガンの有効性を調べる。
 しかし、そういうことをする必要はないのだ。

 ──

 なぜか? われわれの目的は、「アビガンの薬効を調べるために、アビガンの効能の科学的真実を知ること」ではないからだ。細かな科学的真実をすべて知り尽くすことは、現時点では目的となっていない。それを知ることは、将来の目的にはなるだろうが、今すぐ喫緊の課題となるわけではない。(ここを勘違いしている学者が多い。)

 では、われわれの目的は何か? それは、「人々の命を救うこと」である。ここでは、「アビガンの薬効をすべて知り尽くす」ということは必要でなく、「アビガンを使うことで人々の命を救えるかどうかを知る」ということだけが必要だ。つまり、真実のうちの一部だけを知れば十分だ。

 では、その目的で調べると、どうなるか? こうだ。
 「アビガンを使うことで人々の命を救う方法があるとわかる」
 
 つまり、アビガンの機能のすべてを知り尽くしてはいないのだが、「ある特別な使い方をすると、アビガンによって人々の命を救える」とわかるのだ。

 では、その方法は? それは、こうだ。
 「患者が軽症のうちにアビガンを投与すること」

 換言すれば、こうだ。
 「アビガンを早期投与すること」

 こういう使い方をすれば、アビガンは有効だとわかるのだ。そして、このことは、私が前に表明していたことだ。
  → アビガンを早期投与せよ(少量で): Open ブログ
 ここで表明していたことが、まさしく臨床試験で確認されたことになる。それが、今回の報告の意味だ。

 ──

 以上では、結論を述べた。以下では、結論に至る理由を説明しよう。

 まず、報告では次のことが示された。
 死亡率は軽症例で 5.1%、中等症例で 12.7%、重症例で 31.7%だった。
( → アビガン研究中間報告 藤田医大、重症治療「思わしくない」 | 化学工業日報

 このあとで、それぞれの症状ごとにアビガンを投与すればいい……と思うかもしれない。しかし、違う。
 この試験では、それぞれの患者はモルモット扱いであった。軽症のうちに治療を受けた患者は幸いだったが、中等症、重症になるまで、アビガンを投与されずに放置された患者は、あえて治療を受けられない状態に置かれた。(現場の藤田医大で放置されたのではなく、他の病院で放置されたのだろうが。)

 しかし、今後はアビガンが承認されて、誰もがアビガンの投与を受けられるようになれば、「アビガンなしにされる」ことはない。つまり、「中等症・重症になるまでアビガンなしにされる」ということはない。むしろ、「誰もが軽症の段階でアビガンを投与される(してもらえる)」というふうになる。
 すると、どうなるか? 
 「軽症例で 5.1%、中等症例で 12.7%、重症例で 31.7%」
 という数値のうち、最初の「軽症例で 5.1%」という数値だけが残り、あとの「中等症例で 12.7%、重症例で 31.7%」という数値は消えてしまう。なぜなら、誰もが軽症のうちにアビガンを投与されるからだ。
 かくて、「軽症例で 5.1%」という数値だけが残るようになる。これが「アビガンを正しく使った場合の死亡率」となる。

 一方、アビガンを使わない場合はどうか? 「中等症例で 12.7%、重症例で 31.7%」というのが、アビガンを使った場合の死亡率だから、アビガンを使わない場合には、もっと悪い値になるはずだ。そこで、仮に、「中等症例で 20%、重症例で 40%」が、アビガンを使わない場合の死亡率だとしよう。
 このあと、これらの高い死亡率の患者が、軽症者の場合と合わさって、全体の死亡率をもたらす。仮に、「アビガンを使わない場合の軽症者の死亡率」が 5% であるとしても、「中等症例で 20%、重症例で 40%」というのと合算すると、平均では、15% ぐらいの死亡率になるはずだ。(いくら低く見積もっても、そのくらいの死亡率になる。)
 それが、「アビガンを使わなかった場合の死亡率」だ。……(*

 一方、「それぞれの症状ごとにアビガンを使った場合の死亡率」は、今回の報告で結果が出たが、それは、(*)の場合と比べて、優位性ははっきりとはしない。(統計的に断定しにくい。)

 他方、「軽症のうちにアビガンを早期投与した場合」については、死亡率が「 5.1%」という低い数値になると判明したのだ。……それが、今回の報告のキモだ。
 結局、今回の報告からは、「アビガンについて一般的な効果ははっきりとしないが、早期投与した場合に限っては効果がはっきりと出た」と言えるわけだ。(治った率が向上したのではなく、死んだ率が大幅に下がったという形で。)

  ※ ただし、直接的な効能を測るランダム試験とは違う形で判明する。同一条件で薬剤の効能を測るというよりは、処方の仕方で効果があると判明する。

 こうして、非常に重要な結論を得たわけだ。
 「アビガンは早期投与すればいい。それならば死亡率を大幅に引き下げることができる」

 と。

 ここで、最も重要なことが判明したことになる。




 さらに補足的に、細かなことに言及しておこう。

 (1) 標準の死亡率

 「アビガンを早期投与した場合の死亡率は 5.1%」
 とわかった。では、(そうしないで、)アビガンを投与しなかった場合の死亡率は、どのくらいか? 上記では、「仮に」という形で、15%ぐらいになると想定したが、実際にはどのくらいの須知になるか?

 これは、次の二つの根拠から推定できる。
 第1に、欧州における死亡率だ。といっても、次の諸国は適切でない。
  ・ イタリア …… 医療崩壊があったので、死者数が多すぎる。つまり、死亡率が高めに出る。
  ・ ドイツ  …… 検査数がやたらと多いので、軽微な感染者が多数含まれている。そのせいで、感染者数が増えすぎて、死亡率が低く出る。


 そこで、中間的な国として、「フランス」の数値を採用する。フランスでは、現在ではすでに感染がほぼ収束状態にあるが、その段階で、
   感染者数 151,325
   死者数   28,940
   死亡率   19%

 という数字になっている。
 ここでは、19%という死亡率がある。これが、標準的な場合の死亡率と見なせる。

 第2に、日本ではどうか? 日本において、回復者と死亡者を比較した「致死率」のグラフを見よう。


dead-live.png
出典:Worldometer


 このグラフは、前に下記項目で示したグラフだ。
  → アビガンの早期投与の既存データ: Open ブログ

 この項目でも示したように、アビガンが一般的に使われない時期(4月中旬・下旬)には、(累計で)致死率が 20%近くまで高まった。……これが、「アビガンを使わなかった場合の致死率」だ。日本では、このくらいの数値になったと推定される。(アビガンを使わなかった場合には)

 ──

 結局、フランスで 19%、日本で 20%程度。どちらも、ほぼ同じぐらいの数値である。だから、このくらいの数値が、「アビガンを使わなかった場合の致死率」であると考えていいだろう。
 そして、アビガンを早期投与した場合には、その数値が「 5.1%」にまで下がるわけだ。……これがアビガンの効能だ。(ただし早期投与した場合)


 (2) 老人の死亡率

 報告書では、「老人の死亡率が高い」と示された。
 死亡率(転帰入力時点)も年齢群が上昇するほど高い傾向がみられ、59歳以下の1.8%(17例/927例)に対し60歳以上は20.8%(206例/991例)だった。
( → アビガン投与患者、軽症者は88%改善―藤田医大COVID-19観察研究中間報告|Web医事新報|日本医事新報社

 これはアビガンの使用者の場合だ。
 一方、アビガンを使用しない場合も、高齢者の死亡率は高いと知られている。特に、80歳以上の死亡率は著しく高い。
 今回のデータでは、(報告書によると)
 80 代      249 (11.5%)
 90 代以上     62 ( 2.9%)

 という人数(カッコ内は比率)の患者が対象となったので、かなり多くの患者が 80 代以上の超高齢者であったことになる。
 そして、それらの超高齢者を含んでいても、全体の死亡率はたったの「 5.1%」だったのである。(軽症者に早期投与した場合。)
 日本のように高齢者の多い国でありながら、死亡率が 5.1%で済むとしたら、著しい改善になるだろう。その結果は、おおまかに言えば、こうだ。
 「アビガンを早期投与すれば、超高齢者以外は、まず死なないで済む。超高齢者の場合も、本来ならばほとんどが死ぬはずのところを、かなり多くが死なずに済むようになる」


 これが、年齢を考慮した上での結論となる。(軽症者に早期投与した場合。)


 (3) 重症者の死亡率

 重症者はどうなるか?
 そもそも、「アビガンの早期投与」が実現した場合には、「早期投与がなされないまま重症化した」という事例は、ほとんどなくなるはずだ。(わずかな例外があるだけだ。)
 従って、「重症者はどうなるか?」という設問は、意味をなさなくなる。今回の報告書では、「重症者にはあまり効果が見られなかった」と報告しているが、そういう場合については、もともと考慮しなくてもいいはずだった、と言える。

 「アビガンの早期投与」が実現した場合には、重症者が現れたとしたら、「アビガンの早期投与をしたにもかかわらず、症状が憎悪して、軽症から重症に転じた」という場合になる。
 この場合には、すでにアビガンを投与しているのだから、このあとでさらに「アビガンを投与したら」というようなことは意味をなさない。
 それ以上の話は、下記で。


 (4) 重症者への効果

 すぐ上で述べたように、重症者への効果が問題になるとしたら、例外の場合に限られる。
 では、そうした例外となる場合には、どういう意味があるか? 今回の報告書では、「あまり顕著な効果がない」という評価だ。しかしそれは、軽症の場合と比較しているからだ。
 むしろ、「アビガンなし」の場合と比較すればいい。それには、すでにある「外国の重症者のデータ」と比較すればいい。そのデータは、すでに判明している。こうだ。
 残念なことに、人工呼吸器に繋いだ患者で「戻って来た」人はほとんどいない。

――「戻る」とは回復するという意味ですか。


 人工呼吸器を外して自分で呼吸できるようになる、という意味です。回復するかどうかは別の問題です。戻って来られた患者はほんの一握り。特にお年寄りは、ほとんどがそのまま亡くなります。重症化してから亡くなるまでの時間は、1週間程度です。
( → 人工呼吸器の不足と供給: Open ブログ

 一般的には、重症者の8〜9割が死亡するようだ。60歳以下では助かる率が高めで、70歳以上ではたいていが死んでしまうようだ。
 ともあれ、重症者の死亡率は8〜9割ぐらいというふうに、とても高い。
 しかるに、重症者にアビガンを投与すると、死亡率が大幅に下がる。
 死亡率は軽症例で 5.1%、中等症例で 12.7%、重症例で 31.7%だった。
( → アビガン研究中間報告 藤田医大、重症治療「思わしくない」 | 化学工業日報

 アビガンなしでは8〜9割ぐらいである死亡率が、アビガン投与で 31.7%まで下がるのだ。この数値自体は、まだ高めの数値ではあるが、それでも、「アビガンなし」に比べると、大幅に下がったことになる。

 結局、軽症者の場合に限らず、重症者の場合にも、アビガンには大きな効果があることになる。(ただし、回復率が十分に高いという意味ではなく、死亡率を大幅に引き下げるという意味で。)



 [ 付記 ]
 重症、および、もっと重い重篤( ECMO の使用者)の死亡率は、別調査ですでに判明している。前出だが、再掲しよう。


重症者
cg-ecmo2.png


重篤者
cg-ecmo3.png
COVID-19 重症患者状況


 人工呼吸器を使う重症者も、ECMO を使う重篤者も、死亡率(黒の割合)は、ほぼ3割である。( ※ 赤は未定なので、対象から除く。)

 ここでも、死亡率は3割ぐらいなので、「重症者にアビガンを投与した場合の死亡率」は、今回の報告とほぼ一致する。

  ※ すぐ上のグラフでは、患者はほぼ全員がアビガンを投与されていたはずだ。(ただし妊婦を除く。)



 【 追記 】
 軽症者の死亡率が 5.1% だと述べたが、一般的にはもっと低くなるはずだと思える。
 というのは、今回は、アビガンを投与した患者だけを対象としたデータだが、他に、アビガンを投与するまでもなく軽快したという人々(主に若者)が、かなり大量にいると推定されるからだ。
 それらの軽症者(「超軽症者」と呼んでもいい)のデータは、ここには含まれていない。だから、「アビガンを投与した軽症者」と「アビガンを投与するまでもなく軽快した軽症者」の双方を含めて、死亡率を計算すると、実際の「軽症者の死亡率」は、 5.1% よりも低くなるだろう。(仮に 3% と見なすことができる。)

 一方で、データ中の「軽症者」には若者が多く、データ中の「中等症者」には中高年が多いと思える。とすると、データ中の「軽症者」の死亡率は、本来の死亡率よりも低めに出ているとも思える。
 とはいえ、その場合でも、中等症の死亡率( 12.7% )との合算をすればいいのであって、平均的には 7.4% ぐらいとなる。

 以上の二点を勘案すると、真の「軽症者の死亡率」は、3%〜7.4% というふうにブレが生じる。本当の値はそのいずれになるかは、不明だ。
 とはいえ、いずれであるとしても、その数値は、「アビガンなし」の約 20% よりは大幅に低い。それゆえ、「アビガンの早期投与は有効だ」という結論は揺るがない。
 ただ、どの程度の割合で有効かというと、いくらかの誤差が生じることになる。 2.5倍〜6倍 のいずれかになるだろう。(おおまかには、「アビガンなしの4倍ぐらいの効果がある」 = 「死亡率が4分の1ぐらいになる」と考えていいだろう。)

posted by 管理人 at 22:58| Comment(6) |  インフルエンザ | 更新情報をチェックする
この記事へのコメント
  ・ 最後に [ 付記 ] を書き足しました。
  ・ あちこちで文章を微修正しました。

 たいした違いはないので、気にしなくてもいいです。
Posted by 管理人 at 2020年06月04日 12:43
>>  そして、それらの超高齢者を含んでいても、全体の死亡率はたったの「 5.1%」だったのである。(軽症者に早期投与した場合。)
 日本のように高齢者の多い国でありながら、死亡率が 5.1%で済むとしたら、著しい改善になるだろう。その結果は、おおまかに言えば、こうだ。

軽症者の年齢分布はどうなっていますか?5%が高いか低いかは、それ次第です。
Posted by 細波 at 2020年06月04日 22:21
 感染当初は誰もが軽症者です。

 年齢分布を知るには、症状別ではなく、単に感染者の年齢分布を見ればいい。それはあちこちでわかる。たとえば、
  https://toyokeizai.net/sp/visual/tko/covid19/

 これは、アビガン「あり/なし」をともに含む分布。
 アビガン「あり」に限れば、本項の後半の (2) で高齢者の分布を説明済み。
Posted by 管理人 at 2020年06月04日 22:51
 最後に 【 追記 】 を加筆しました。
 ちょっと細かな話。
Posted by 管理人 at 2020年06月05日 00:28
たぶん、このデータからアビガンが効果的だと思ってるなら承認申請して、されてますよ。
Posted by しかし at 2020年06月05日 08:01
> 思ってるなら

 うん。だけど、思っていないんだよね。
 なぜなら、

> このデータから

 ではなく、このデータと他のデータを組み合わせるとわかることだからだ。その意味で、普通の治験とは違う。
 今までの既存のルールでは、承認しがたい。特別な例外措置が必要となるだろう。
 今のアビガンを「鳥インフルエンザ用に備蓄した」という特例のように。

 先人のなした特例措置という偉大な業績があったから、今現在、たくさんの人々の命が救われている。
 今、新たな特例措置を取ることで、将来の人命が救われるか否かが決まる。

 ただし役人というのは、「人命よりもルールが大事だ」という石頭が多い。人の命よりは、役所が大事だ。役所を守るためなら、国民の命なんか知ったことではない、という立場。
 
 意外なことに、それで被害を受ける国民が、そういう馬鹿馬鹿しい意見を支持しがちだ。
 朝日新聞社もそうだ。前に述べたとおり。
  → http://openblog.seesaa.net/article/475073996.html の (3)
Posted by 管理人 at 2020年06月05日 12:12
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