2020年05月20日

◆ アビガンの早期投与の時期は?

 アビガンの早期投与の時期は、いつが最適か? それを調べる臨床研究がなされた。

 ──

 この件では、共同通信が「アビガンは有効ではないと判明した」と誤報した。
  → 治療薬アビガン、有効性示せず 月内承認への「前のめり」指摘 | 共同通信

 しかしこの誤報は、同日中に、公式に否定された。
 「アビガン」の臨床研究を進めている藤田医科大は20日、研究の中間解析に関する一部報道について「安全性を担保するために行われるもので、有効性の判定が主目的ではない」との見解を発表した。
 中間解析で有効性が示されず、現時点で承認に必要な十分な科学的根拠が得られていないとする一部報道を受けたもので、同大関係者は「報道には誤解がある。中間解析で結果を出す方が異例だ」と話した。
( → アビガン「有効性示されず」報道は誤解 藤田医科大が見解 - 産経

 「誤解である」と言っているが、要するに、誤報である。これは前項のコメント欄でも、私が指摘したとおり。

 では、この臨床研究は、何のためになされているのか? 記事を読めばわかる。
 入院している軽症や無症状の患者86人を対象に入院初日から最長で10日間アビガンを投与する人たちと入院6日目以降に投与する人たちに分けて、ウイルスが6日目の時点で減っているかどうか比較する
( → アビガン「有効性判断には時期尚早 臨床研究継続」新型コロナ | NHKニュース

 図で示すと、こうだ。

     12345678910 (日目)
  A群 ■■■■■■■■■■
  B群 □□□□□■■■■■


 A群では、1日目から 10日目まで投与する。
 B群では、5日間は投与せず、6日目から投与する。(15日目まで)


 このあと、ウイルス量を調べる。
 6日目の朝の時点では、A群は5日間の投与を受けたが、B群はまったく投与を受けていない。
 そこで、「A群の方がウイルス量が少なければ、A群についてはアビガンの効果があったと判定する」というわけだ。

 ──

 だが、この方法では、重大な点が考慮されていない。
 「アビガンを投与したのが、発症日から何日目であるか」
 ということだ。

 上の実験では、入院日を基準に調査しているから、発症の何日目であるかはまったく考慮されていない。(考慮されていたとしたら、入院日でなく発症日を基準としてデータを出すはずだ。)
 なぜなら、アビガンが有効であるかどうかは、発症日に依存するからだ。

 ──

 一般的には、次のようになると推定される。

 (1) 発症してすぐにアビガンを投与しても、ウイルスの増殖を時間的に遅らせるだけであって、病気の程度には影響しない。本来ならば、発症して8日目に症状の悪化が起こるはずだが、それが、10日目〜13日目ぐらいに遅れるだけであって、症状の悪化そのものを防ぐことはできない。(なぜなら、初期にはまだ体内の免疫機構が十分に作動していないからだ。ウイルスの量が少ないので、免疫機構はアイドリング状態であって、フル作動していない。ここでアビガンを与えても、免疫機構はあまり作動していないから、ウイルスを根絶することはできない。)

 (2) 発症から6〜7日目にアビガンを投与すると、効果がとても大きい。ウイルスはすでに十分に増殖しており、免疫機構も十分に作動している。この状況でアビガンを投与すると、弱まったウイルスに、強力な免疫機構が襲いかかるので、ウイルスは減退していく。

 (3) 発症から8〜9日目にアビガンを投与すると、重症化の寸前でアビガンを投与することになるので、ぎりぎりセーフというところだろう。かろうじて重症化を免れるだろうが、人によっては重症化してしまうかもしれない。(手遅れだ。)

 (4) 発症から 12日目以後にアビガンを投与すると、もはや手遅れに近い。すでに中等症になっていて、肺は損傷しつつあるだろう。部分的に重症化していることになる。このころにアビガンを投与しても、「あまり効果はない」(いくらかはあるが)というふうになりそうだ。必然的に、1倍量では足りなくなるので、3倍量を投入することになる。

 ──

 では、今回の藤田医大の臨床研究では、上のどれだったか? それは、もともと不明であるようだ。もともと発症日を基準にして分類していないからだ。
 入院1日目といっても、ある患者は発症2日目だろうし、ある患者は発症 12日目だろう。こういうふうに、発症日がバラバラの患者を取って、「アビガンを投与することの効果」を調べても、あまり意味はないのだ。
 要するに、「発症日を基準に分類して、調査する」べきときに、「入院日を基準に分類して、調査する」ということをやっても、ナンセンスなのである。
 まして、ナンセンスな臨床研究に基づいて、「アビガンの有効性を調べる」というのは、根本的に狂っていることだ、と言える。

 ──

 では、どうすればいいか? もちろん、「発症日を基準に分類して、調査する」というふうにすればいい。

 では、それによって、何がわかるか? アビガンの有効性がわかるか? いや、違う。次のことがわかる。
 「アビガンの投与の時期を変えることで、どの時期の投与が有効であるかが、判明する」


 そして、その結果は、最初から予想されている。こうだ。(
 「発症の1〜5日目に投与しても、時期尚早であって、効果はあまりない。
 発症の 6〜7日目に投与すると、最適の時期なので、効果はある。
 発症の 12日目以後に投与しても、症状の悪化を防げない。(もはや手遅れだ。)」


 こういう結果が予想されている。だから、その予想が当たっているかどうかを調べるために、今回のような臨床研究をするといいだろう。(ただし入院日でなく発症日を基準として。)

 結局、アビガンを投与するにしても、投与する時期しだいで、効果には差が付くと予想される。だから、投与する時期をいつにするべきか、という臨床研究をすることは、大切であろう。

 ただし、この研究(最良の時期を探る研究)を、「アビガンの有効性を調べる研究だ」と思うのは、お門違いである。それは決して、「アビガンの有効性を調べる研究」ではない。なぜなら、そこでは、
  「アビガンあり/アビガンなし」
 という比較はなされていないからだ。むしろ、どちらも「アビガンあり」というふうにした上で、
 「1日目からの投与/6日目からの投与」
 というふうに、時期の差を調べているだけだからだ。
 そこから得られる結論は、時期の差についての情報だけであって、アビガンの有効性の情報は得られない。

 アビガンの有効性を調べるには、投与の時期を変えるのではなく、「アビガンあり」と「アビガンなし」と比較する必要がある。

 ※ ただし、効果のないプラセボを投与するのは、非人道的なので、許されないだろう。それはほとんど殺人に近いからだ。
 ※ したがって、ランダム試験のかわりに、「アビガンなし」という過去の症例と、「アビガンあり」という最近の症例とを、比較すればいい。ここでは、ランダム試験のかわりに、ビッグデータ(大量の症例)を統計処理することで、真実に近づくことができる。
 ※ そもそも、ランダム試験は、あまり意味がない。ウイルスに対する抵抗力は、プラセボなんかで効果が上がるはずがないからだ。プラセボで効果が上がると思うのならば、コロナの患者にプラセボを与えて治療すればいいだろう。(その立場をホメオパシーという。)……要するに、「ランダム試験をするべし」と唱えている人は、「患者を殺してもいい」というマッド.サイエンティストか、「プラセボで患者は治る」というホメオパシー信者であるか、どちらかなのだ。どちらもまともな科学的立場ではない。



 [ 付記1 ]
 藤田医大の中間報告では、「患者40人余り」ということだ。これほどにも数が少ないと、データについての統計的な信頼性はあまりにも低い。
  ・ A群が 22名
  ・ B群が 22名

 というような治験をして、重症者は、「前者1人、後者で3人」となったとしよう。このような結果が出たとしても、この程度の差は、統計的なバラツキに吸収されてしまう。統計的に意味のある結論が出るはずがない。

 また、ウイルス量を調べるのに、PCR 検査を用いているのだとしたら、PCR 検査の感度は低すぎるので、ウイルス量を定量的に調べるには適していない。(数値が不正確になる。)

 要するに、今回の方法は、もともと「まともな結論が出るはずがない」という、ほとんど無意味な研究だったのである。

 [ 付記2 ]
 では、どうすればいいか? 別の研究でなされているように、3000人規模のビッグデータを扱えばいい。
  ・ アビガンを投与されなかった 1500人
  ・ アビガンを投与された    1500人

 というふうに区別したあとで、症状の悪化の具合を調べる。
  ※ 同一病院でそろえる必要はない。全国のビッグデータを集めるだけでいい。

 このあと、特に、
 「発症して何日目に投与したかで、分類する」
 というふうにデータを調べるといいだろう。そうすることで、先に予想されたこと () が判明するかもしれない。
 ※ 特に、重症化を避けられたかどうかが重要だ。「アビガンを投与した患者では重症化した患者の比率が明らかに低い」というふうになるはずだ。
 ※ 重症化についても、「酸素吸入が必要」「人工呼吸器が必要」「ECMOが必要」「死亡」というふうに、4段階ぐらいに分けるといい。
 ※ オルベスコの使用の有無についても、分類を入れるといいだろう。

 [ 付記3 ]
 「早期投与」という言葉で言うと、「軽症者に対する投与」(中等症.重症になる前の投与)は、いずれも「早期投与」に含まれる。
 その意味で、今回の藤田医大の臨床研究は、いずれも「アビガンの早期投与」を前提とした上での、その範囲内での調査だ。
 もちろん、「アビガンの有効性を調べる」というような調査ではない。(どっちにしてもアビガンの早期投与をするからだ。)

 [ 付記4 ]
 発症や入院の事例としては、前項で述べた女性アイドルの例がある。記事から引用しよう。
  ・ 発症日(4月上旬) 熱37.5。保健所に電話
  ・ 2日目 
  ・ 3日目 PCR検査
  ・ 4日目 味覚嗅覚失う
  ・ 5日目 陽性判明
  ・ 6日目 入院。熱36.5。CT検査で肺炎にはなっていなかった
  ・ 7日目
  ・ 8日目 容体が急変
  ・ 9日目 熱38.9。アビガン服用開始
  ・ 10日目 熱37.6。つらさが10→4
  ・ 11日目 熱37.5。せきの量が減る
  ・ 12日目 熱36.5。4日ぶりに風呂。たんが黄色→透明に。つらさ10→2
  ・ 13日目 PCR検査
  ・ 14日目 「陽性」。朝でアビガンを飲み終える
  ・ 17日目 PCR2回目
  ・ 18日目 「陰性」
  ・ 19日目 PCR3回目
  ・ 20日目 2回目の「陰性」。医師と初めて握手
  ・ 21日目 退院
( → アビガン回復のグラドル、副作用の恐怖…赤裸々告白 - 芸能 : 日刊スポーツ

 [ 付記5 ]
 コメント欄に質問が来たので答えよう。
 B群の検体採取日が入院6日目だとしたら、採取の時点でB群の患者は投与されていないのですから、投与あり(A群)と投与なし(B群)を比較することになり、筆者の定義によれば、これはまさしく「アビガンの有効性を調べる研究」になりはしませんか? これはこれでよろしい(研究の価値がある)と、私も思います。

 これは「1日目に投与」の有効性を見ていることになる。
 アビガン投与の有効性を調べるには、
  ・ 1日目に投与
  ・ 2日目に投与
  ・ 3日目に投与
    ……
  ・ 11日目に投与
  ・ 12日目に投与

 などの全体を見て、その全体の有効性を調べることで、「アビガンの有効性」がわかる。
 今回は、そのうちの一部(1日目に投与)の場合だけを調べたので、「アビガンの有効性」のうちの、ごく一部だけを調べたことになる。
 それはそれで、部分的な意義はあるのだが、あくまで部分的であって、全体ではないのだ。

 どうせやるなら、
  ・ 1日目に投与
  ・ 3日目に投与
  ・ 6日目に投与
  ・ 9日目に投与

 の4群に分けるべきだった。また、調査の時点も、それぞれの「投与前」と「投与中」と「投与後」にするべきだった。(投与の0日目と、6日目と 11日目)
 このようにすれば、投与時期による違いも、いっそうはっきりと判明したはずだ。また、その総和を取ることで、「アビガンの有効性」の全体を知ることができるはずだ。(一部を知るだけでなく)
 ※ 日数も、入院日基準でなく、発症日基準にするべきだった。

 [ 付記6 ]
 コメント欄で教わったが、臨床研究の手順の詳細は、下記にある。
  → アビガン「有効性示せず」ってどういうこと?期待は裏切られたのか、専門家に聞きました:新型コロナ(市川衛)

 これによると、「効果あり」の判定基準は、「ウイルス量の 90%減を達成」であるそうだ。
 したがって、「ウイルス量の 85%減を達成」した場合には、「効果なし」と判定されることになる。
 こいつはちょっと、条件が厳しすぎますね。こんなことだと、治療効果がいっぱいあったとしても、「効果なし」という結論になりがちだ。
 「手術は成功しました、患者は死にました」の逆で、「手術は失敗しました、患者は救われました」という感じだ。つまり、「アビガンの有効性は示されませんでした、アビガンを飲むと病気が治るとわかりました」という感じだ。
 とすると、これはナンセンスな研究報告だったことになる。(研究そのものは有意義なのに、報告の仕方がおかしかった、ということ。)

 [ 付記7 ]
 今回の臨床研究の最終結果を予想しておこう。たぶん、こうだ。
 「入院1日目にアビガンを投与しても、顕著な効果は得られない」
 換言すれば、こうだ。
 「発症の初期(免疫機構が十分に発動していない状態)では、アビガンを投与しても、顕著な効果は得られない」
 その意味はこうだ。
 「アビガンには、ウイルスの増殖を止める効果はあっても、ウイルスを殺す効果はない。ウイルスを殺すのは、あくまで免疫機構である」
 このことは、もともとわかっていたことだ。それを確認するだけに留まるだろう。

 なお、免疫機構が働いていない状態で、ウイルスの増殖を止めても、ウイルスは減退することもなく、単に一定状態を保つだけだ。そして、アビガンの投与をやめたあとで、ウイルスは急に増殖を始めることになる。つまり、初期にアビガンを投与することは、発症を止める効果はなくて、発症を遅らせる効果があるだけだ。
 そういうふうに判明しそうだ。

 ※ ただし、場合によっては、発症を止めることもできそうだ。若くて免疫力の強い患者ならば、持ち前の自然免疫力だけで、ウイルスを撃退できそうだ。

posted by 管理人 at 22:37| Comment(8) |  インフルエンザ | 更新情報をチェックする
この記事へのコメント
> 「発症日」の定義はどのようにするのですか?

 発熱した日です。[ 付記4 ] も参照。

> 管理人さんの主張ですと「アビガンを投与されなかった人」のデータは集まらないはずですが。

 アビガンが軽症者にも容易に投与されるようになったのは、最近のことです。2〜4月には、重症者以外にはアビガンが投与されなかったので、投与されなかった軽症者の例はたくさん見つかります。あと、外国にもたくさんの例があります。
Posted by 管理人 at 2020年05月21日 00:53
 最後に [ 付記4 ] を加筆しました。
Posted by 管理人 at 2020年05月21日 01:02
 お久しぶりです。健筆ぶりにお変わりなく、何よりです。

> このあと、ウイルス量を調べる。6日目の朝の時点では、A群は5日間の投与を受けたが、B群はまったく投与を受けていない。そこで、「A群の方がウイルス量が少なければ、A群についてはアビガンの効果があったと判定する」というわけだ。

 NHKの記事の書き方が悪いのですが、上記の解釈は、少々誤解ではないでしょうか。

 下URLの朝日新聞デジタル(Yahoo!転載)によると、藤田医科大の臨床研究における対照群は、1〜10日目(10日間)まで投与するグループと、6〜15日目(10日間)まで投与するグループの2つだと報じています。この朝日記事のニュアンスだと、総投与日数も同じ10日間、検体を採取してウイルス量を調べる日も同じく(投与開始から)6日目にして比較するのだと、私は解釈しました。つまり、本稿の図で示せば、(入院開始から)A群は6日目に検体採取、B群は11日目に検体採取、ではないでしょうか。

 それとも、筆者の当初解釈のとおりに、B群の検体採取日が入院6日目だとしたら、採取の時点でB群の患者は投与されていないのですから、投与あり(A群)と投与なし(B群)を比較することになり、筆者の定義によれば、これはまさしく「アビガンの有効性を調べる研究」になりはしませんか? これはこれでよろしい(研究の価値がある)と、私も思います。なお、B群の患者については、検体採取後に投与を開始して10日間は投与するのですから、倫理上の問題はありません。むしろ、筆者の推定どおりならば、ウイルスが増殖した後で投与することになるので、アビガンの効果が高まる(治療全体としても良い治療になる)はずです。

 それと、入院してくる患者の発症日は不確定だとしても、入院日よりは前ですから、発症〜投与開始の期間が6日未満の群(A群)と、6日以上の群(B群)に分けているかたちになります。さらに、患者への問診等で発症日がある程度は推定できるでしょうから、この期間がそれぞれの群であまりバラつかないように、投与開始日を1〜2日調節しているのかもしれません。あるいは、この臨床研究に参加している86人は全て無症状か軽症の患者であるということなので、実際の発症日と入院初日で条件はあまり変わらない(体内のウイルス量に大差はないだろう)から、入院初日を共通のスタート日として差し支えない、と仮定しているのかもしれませんね。
 
 https://news.yahoo.co.jp/articles/1f1f72c198d8e1fdbae24ba4f8e933a9411509ea
Posted by かわっこだっこ at 2020年05月21日 01:29
 すみません、先ほどの私のコメントで、
 
 Posted by かわっこだっこ at 2020年05月21日 01:29
 >(入院開始から)A群は6日目に検体採取、B群は11日目に検体採取、ではないでしょうか。

 と、うがった見方をしてしまいましたが、これはやはり違うのでしょうか。しかし、それなら記事のほうも、

 A群、B群ともアビガンを10日間投与するが、A群は5日間投与してから6日目に検体採取(その後で残り5日間投与)、B群は5日間投与せずに同じく6日目に検体採取、採取後に投与を開始する。

 と分かりやすく書いてほしいものです。
Posted by かわっこだっこ at 2020年05月21日 02:01
 度々すみません。試験の手順としては、両群とも検体採取は入院6日目が正しいようですね(下のURLの記事)。

 つまり、本稿での筆者の主張の趣旨は、

 (1) 今回の臨床研究では、アビガン投与あり/なしを比較している(有効性を調べている)ように見えるが、このやり方では厳密にはわからない。それは次の理由からだ。
  @ 本来の投与期間の半分、5日間だけの投与あり/なしの比較となっている。
  A 投与なし群にも(検体採取後に)結局は投与するので、最終的な治療成績が不明になる。

 (2) さらに、発症日基準ではなく、入院日基準で試験を開始している点もおかしい。

 (3) そうはいっても、対象群にプラセボしか投与しない試験は倫理的に問題だ。これを解決するには、今あるビッグデータを使えばいい。

 ということになりますか。ただし、よく分からないのは、

 > それは決して、「アビガンの有効性を調べる研究」ではない。なぜなら、そこでは、「アビガンあり/アビガンなし」という比較はなされていないからだ。むしろ、どちらも「アビガンあり」というふうにした上で、「1日目からの投与/6日目からの投与」というふうに、時期の差を調べているだけだからだ。

 のくだりです。しかし、B群の検体採取を投与開始の直前にすれば、不十分な点はありますが、投与あり/なしの直接比較になるのではないでしょうか? 今回の臨床研究についても同様です。記事の最初のほうでは、筆者ご自身、

> 「A群の方がウイルス量が少なければ、A群についてはアビガンの効果があったと判定する」というわけだ。

 と書かれていますので、この辺りでいろいろ混乱してしまいました。
 
 https://news.yahoo.co.jp/byline/mamoruichikawa/20200520-00179425/
Posted by かわっこだっこ at 2020年05月21日 03:20
無症状の人ってクラスターの濃厚接触者と言われてる人たちで
PCR検査したら陽性になってしまった人たちではないのか
(極論を言えばアビガンを投与しちゃいけない人たち)
インフルエンザだって普通の風邪だって症状でなきゃ薬飲まないやんか
アビガンはウィルスを無にする薬ではなく増殖しないようにする薬のはずだが
効果があることはわかってるんだから
どの時点で飲ませれば一番効果があるのか
(できるでけ少量の投与で回復できたのか)
管理者さんの言われてるようにそういう検証をするべき
すでにされていると思うけど
低俗な表現をすれば
あなた若いのにすぐ息があがっちゃうのね
なんて言われないようにするために
(新型コロナで肺の機能が損なわれると元に戻らない)
Posted by 老人 at 2020年05月21日 07:15
 最後に  [ 付記5 ] [ 付記6 ] [ 付記7 ] を加筆しました。
Posted by 管理人 at 2020年05月21日 08:00
 藤田医大の臨床研究の続報。

  → https://j.mp/2yTnp1K
  → https://j.mp/3clpMrH
  → http://www.kansensho.or.jp/uploads/files/topics/2019ncov/covid19_favip_0526.pdf

 顕著な効果ではないが、かなりの効果があるようだ。特に軽症者で。

(本来ならば重症者はほとんどが死んでしまうはずなのだが、重症者に似もかなりの効果がある。)
 
Posted by 管理人 at 2020年05月31日 18:47
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