2020年05月16日

◆ 新型コロナの薬(免疫系)

 新型コロナの薬のうち、ウイルスよりも免疫に関係する薬を示す。

 ──

 ウイルスと免疫


 新型コロナの薬には、二通りがある。
  ・ ウイルスそのものに作用する薬(抗ウイルス剤)
  ・ 人体の免疫系に作用する薬(免疫抑制剤など)


 この二通りがあるが、これは単に「薬剤の種類が異なる」ということ以上の意味がある。なぜなら、次のことがあるからだ。
  ・ 軽症者には、抗ウイルス剤だけでいい。
  ・ 重症者には、免疫系の薬が重要だ。


 どうしてかというと、次のことがあるからだ。
 新型コロナの症状は、発熱や肺炎などだ。このうち、発熱はウイルスそのものが引き起こす症状だが、肺炎はウイルスそのものが引き起こす症状ではない。人体の側でウイルスに免疫作用を及ぼすが、その免疫作用が暴走して、自分で自分の人体を攻撃するようになると、肺炎が起こる。一種の自己免疫疾患である。
 ここでは、個人的な体質( or 遺伝子)が大きな要素となる。だから、世の中には重症化する人もいるし、重症化しない人もいる。多くの人は重症化しないですむのだが、一部の人は重症化する。これはどうしてかというと、重症化する人は、免疫力が弱い(ウイルスに負ける)からではなく、逆に、免疫力が過剰に働く(自分自身を攻撃する)から、重症化するのである。

 ここでは、重症化の真の原因は免疫機構にある、と理解しよう。
 そして、そうだとすれば、重症化する患者に対して「抗ウイルス剤でウイルスをたたく」という方針だけでは、真の治療は出来なのである。それは、根源としてのウイルスをたたくことはできても、今まさしく悪さをしている(暴走している)免疫機構を止めることはできないのだ。
 重症化した患者の命を救うためには、ウイルスに着目するだけでは駄目で、免疫にも着目する必要があるのだ。

 ──

 この件については、次の記事も参考になる。
 なぜ致死的な肺炎に至るのか。量子科学技術研究開発機構理事長で免疫学が専門の平野俊夫氏らは、免疫がウイルスを打ち負かそうとするあまり過剰に働き、いわば暴走して炎症が広がり重篤化する可能性を突き止めた。
 免疫の働きを高める「インターロイキン(IL)6」というタンパク質が体内で過剰に分泌されると、免疫細胞はウイルスに感染した細胞だけでなく、正常な細胞も攻撃してしまう。死亡した患者はIL6の血中濃度が顕著に上昇していたとの報告もあり、重篤化の一因として指標に使える可能性がある。
( → 免疫暴走で肺炎重篤化か 新型コロナ、全身臓器に侵入 研究で判明- 産経ニュース

 免疫システムは病原体から体を守るために不可欠だが、時に健康な細胞を傷つける激しい凶器にもなる。免疫反応が暴走する例の一つが、過剰な炎症を引き起こす「サイトカインストーム」だ。集中治療や人工呼吸器を必要とする場合を含め、新型コロナウイルス感染症の最も重篤な事例において、この現象が起こっているのではないかと考えられている。
 人間の体には、侵入した者を発見し退治する方法が用意されている。サイトカインは、こうした防御反応を調整するにあたり極めて重要なタンパク質だ。体の防衛軍を結集するために細胞からサイトカインが放出されると、極小の防犯アラームのような役割を果たし、免疫システム全体に侵入者の存在を知らせる。
 通常は、サイトカインの情報伝達によって免疫細胞および分子が感染箇所に動員される。防衛軍を動員する過程で、複数の種類のサイトカインが度々炎症を引き起こす。当該箇所での脅威が小さくなり始めると、サイトカインによる情報伝達は止まり、防衛軍は撤退することになるのが普通だ。
 しかし、サイトカインストームが起こると、「免疫システムが狂ってしまう」と話すのは、米コロンビア大学のウイルス学者アンジェラ・ラスムセン氏だ。サイトカインのアラームは止まるどころか鳴り続け、不必要に兵士を集め続けて、病原体そのものよりも体にダメージを与えてしまうことがある。たった一人の暗殺者を捕らえるために大軍を送るようなものだ。しまいには体全体が戦場と化してしまう。
 サイトカインストームが起こると、血管が大量の免疫細胞で詰まって交通渋滞のようになり、臓器に酸素や栄養分が届かなくなってしまうことがある。また、感染した細胞に向けられたはずの毒性を持つ免疫関連分子が、血管から漏れ出て健康な組織を損傷してしまうこともある。場合によっては、こうした分子の渦が呼吸困難を引き起こす。サイトカインストームが止まらない限り、患者は組織を損傷し、臓器不全を起こし、そして究極的には死に向かうことになる。
( → 
コロナ患者、本当にこわい「免疫システムの暴走」 | ナショナルジオグラフィック

新型コロナ肺炎の経過は、通常の肺炎と大きく異なる。せきや発熱などの風邪症状を訴えていた患者が、急に呼吸困難に陥る。多くの患者は、その息苦しさを、「まるで水におぼれたようだ」と表現している。
 実際、肺に何が起きているのだろう。
 肺は非常に目の細かいスポンジ状の組織で気管支の末端には「肺胞」という空気がたまる小さな袋がある。肺胞の壁は「間質」と呼ばれ、周りには毛細血管が網の目のようにはりめぐらされ、酸素をとりこみ二酸化炭素を取り出すガス交換をしている。
 中国の武漢の病院が発表した新型コロナによる肺炎患者の顕微鏡写真によると、肺胞の壁が厚くなり、肺胞内には水がたまっていた。肺炎で死亡した直後の顕微鏡写真には、液体が肺胞にたまる「肺浮腫」がうつっていた。重度の呼吸不全の急性呼吸窮迫症候群(ARDS)の所見である。
 こうした顕微鏡画像から想像するに、新型コロナ肺炎が急激に悪化するのは、肺の間質に集まった血液細胞から、免疫にかかわる「サイトカイン」と呼ばれるたんぱく質が過剰につくられ、免疫が暴走するためだと考えられる。この点については、多くの研究者の意見は一致している。
 新型コロナ肺炎においては、間質に集まった血液細胞から出たサイトカインによって血管の細胞が傷つき、毛細血管漏出が起こることにより肺胞内に水分が漏れ出てしまう。その結果、肺胞と毛細血管とのガス交換ができなくなっていると考えられる。急激な呼吸困難の発症や、高齢者に多くみられることも、こう考えれば説明がつく。
( → 新型コロナ 新たな戦略で「死なない病気」に:朝日新聞

 なお、細菌性の肺炎は、「肺胞」のなかが水浸しになるタイプが多いのに、ウイルス性の肺炎は「間質性肺炎」であることが多い。
  → 新型コロナウイルスによる肺炎とは?他の肺炎と何が違うの? | 医師ブログ

 わかりやすい図は、下記にある。
  → 間質性肺炎の図 ( 出典:NHK

 サイトカイン・ブロッカー


 では、どうすればいいか? 免疫の暴走(サイトカインストーム)を阻止すればいい。そのための薬剤もいくらか開発されている。サイトカイン・ブロッカーと呼ばれるものだ。
  ※ 本サイトでも前にざっと言及したことがある。
    → サイトカイン・ストームと薬: Open ブログ
    → 関節リウマチの特効薬: Open ブログ

 新型コロナにサイトカイン・ブロッカーが有望であることは、下記記事で示されている。
 免疫の働きを高める「インターロイキン(IL)6」というタンパク質が体内で過剰に分泌されると、免疫細胞はウイルスに感染した細胞だけでなく、正常な細胞も攻撃してしまう。
 そこで有望視されるのが、中外製薬のIL6阻害薬「アクテムラ」だ。 関節リウマチなどに使う薬で、同社は新型コロナ向けに治験を行う。
( → 免疫暴走で肺炎重篤化か 新型コロナ、全身臓器に侵入 研究で判明- 産経

 新型コロナウイルスに感染し、肺炎が重症化して呼吸できなくなるケースについて量子科学技術研究開発機構などの研究グループは、免疫の働きを高める「インターロイキン6」という物質が関わっており、この働きを抑える薬を使うことで治療できる可能性があると発表しました。
 インターロイキン6の働きを妨げる薬は、関節リウマチなどの治療薬として広く使われていて、国内外で新型コロナウイルスに感染した患者の治療に効果があるか確かめる治験を行うと製薬会社が発表しています。

( → 肺炎の重症化 “免疫の暴走”抑える薬で治療可能か 新型コロナ | NHKニュース

 免疫系の過剰反応を防ぐ薬としては、アクテムラという関節リウマチの治療薬が、わが国で承認されている。すでに、国内や中国の施設で重症の新型コロナ肺炎患者に投与され、効果があったとの報告もあり、現在、日本および海外での治験が始まっている。
( → 新型コロナ 新たな戦略で「死なない病気」に :朝日新聞

 「アクテムラ」は他の生物学的製剤とは異なり、インターロイキン6(IL-6)というサイトカインの働きを抑える「抗ヒトインターロイキン6モノクローナル抗体製剤」です。IL-6は炎症に関与するサイトカインで関節リウマチでは体内で過剰に作られ、炎症に由来する様々な症状を引き起こしています。「アクテムラ」はIL-6が結合する受容体に結合して、IL-6が受容体に結合するのをブロックすることで炎症に由来する様々な症状を抑え、関節破壊の進行を抑制し、日常生活動作を改善します。
 「アクテムラ」の効果には個人差がありますが、現在までの経験ではほとんどの患者さんで一定以上の効果が認められています。
( → アクテムラ

 アクテムラは、国産(中外製薬)であるので、注目を浴びやすいが、もっと新しい薬として、外国製のケプラザがある。こちらの方が人間に近いので、こちらの方が副作用が少ないと言われている。
 アクテムラはヒト化抗IL-6受容体モノクローナル抗体であるのに対し、後発のケブザラは完全ヒト化抗IL-6受容体モノクローナル抗体です。完全ヒト型抗体の方がヒト抗体に近いため副作用が低いとも言われおり、ヒト化抗体の割合は、アクテムラは約90%、ケブザラは100%となっています。
( → 海外ニュース:世界中でCOVID-19 治療薬の開発が進む

 ならばケブザラを使えばいいかというと、そう簡単な話ではない。いずれもモノクローナル抗体であるが、モノクローナル抗体は、工場で化学的に作ることはできず、生物学的にバイオテクノロジーで作るしかない。そのせいで、手間がかかって、量産ができないので、コストは非常に高くなる。一部の人だけが使うのならばともかく、多数の人に使うのは困難だろう。(コストがかかるだけでなく、大量生産もできない。)
 そもそも、リウマチにはサイトカインブロッカーを使うと効果があるということは、前から知られてきたが、効果と費用の比較(コスパ)から見て、あまり有効な薬だとは言えない状況だ。
 新型コロナにおいて、重症者を救うのであれば、「命を救う」という大きな成果が望めるので、その点では、大きな成果が出ることになる。だが、「必ず効く」というほどではなく、「いくらかは効く」という程度であるにすぎないので、あまり有望だとは言えない。

 ※ リウマチの場合には、サイトカインブロッカーを使っても、根治させないまま、症状を少し緩和させるぐらいで、長期的にずっと使うことになりがちだ。そうなると、「ろくに効果もないまま、費用ばかりが莫大にかかる」というふうになりがちだ。
 ※ 新型コロナの場合には、そういうことにはならないだろうが、あくまで「重症者に対して、抗ウイルス剤と併用する」という形になる。サイトカインブロッカーだけで新型コロナを治すことはできない。あくまで副次的な効果となるしかない。

 オルベスコ


 サイトカインブロッカーが期待薄であるとしたら、免疫の面では諦めるしかないのか? いや、そうではない。免疫の暴走を抑制する方法としては、かなり前からステロイド療法が知られている。(ステロイドパルス療法)
 ステロイドは、免疫を強めることも弱めることもあるのだが、肺炎の場合には、免疫の暴走を抑える効果があることが知られている。そこで、肺炎の治療には前からステロイド療法が使われている。
 特に、オルベスコ(薬剤名シクレソニド)という薬が有望だ。コロナの重症患者では、「アビガンとオルベスコ」という組み合わせで効果が上がった、という報告が上がっている。
 吸入ステロイドのシクレソニド(製品名:オルベスコ)の観察研究の中間報告(4月8日時点)の結果も紹介した。国内24施設から85症例が登録された。死亡例は2例にとどまり、投与後に気管挿管が必要になった症例は3例だったとした。座長を務めた愛知医科大学の森島恒雄客員教授は死亡例の少なさを評価。「シクレソニドは抗炎症効果と抗ウイルス作用をあわせもつ。幅広い年齢層に使われてきたので、安全に使えることが大きい」と期待感を示した。

( → 日本感染症学会・新型コロナWebシンポ アビガンは重症患者6割、軽中等度で9割改善

 国立感染症研究所で分離した新型コロナウイルスに対して吸入ステロイド薬シクレソニド(商品名:オルベスコ)が抗ウイルス活性を示し,患者3名に使用した結果,効果が認められたと報告されている
( → オルベスコ

 オルベスコは吸入薬であるので、肺だけに局所的に高濃度で処方することができる。その分、ステロイド パルス療法 の効果がいっそう大きく出る。

 ※ すぐ上の修正箇所については、コメント欄の「とおりがかり」さんの記述を参照。

 ※ ステロイドパルス療法は、低濃度で長期間に処方するのでなく、高濃度で短期間に処方する。前者は副作用が大きい割には効果が小さいのだが、後者は副作用が小さい割に効果が大きい。近年になって開発された方法だ。

 ※ ステロイドがある意味で万能薬のようになるのは、遺伝子一般について、遺伝子の発現を制御するからだ。思春期において第二次性徴が現れるのは、眠っていた遺伝子がステロイドによって発現するからだ。逆に、サイトカインストームのときには、暴走している(過剰に発現している)遺伝子の作用を、正常化させることで、異常を解消する作用がある。

 ※ ステロイドは、効果も大きいが、副作用も大きいことが多いので、使い方には慎重さが必要だ。前にスポーツ選手がステロイドの使用(ドーピング)を禁止されたことがあった。ステロイドをやみくもに使うと、若い人が寿命を縮めて、ポックリ死ぬことがある。急死したフローレンス・ジョイナーはその例らしい。

 ※ ステロイドというのは、単一の物質のことを意味するのではなく、一群の同類の物質を意味する。実際には多様な種類のステロイドがある。性ホルモンのステロイド(テストステロン、エストロゲン)や、筋肉増強剤として使われるステロイド(アナボリックステロイド:これも多種がある)など。



 [ 付記 ]
 新型コロナは、間質性肺炎になると、肺が損壊するので、回復することがないまま、生涯にわたって肺機能の低下に悩まされるらしい。インフルエンザのように「病気が治れば元通り」というふうにはならないようだ。スポーツ選手だと、もはや第一線で活躍することはできなくなるようだ。
  → 新型コロナ、後遺症が長期化する恐れ−既知の症状は「氷山の一角」か
  → 新型コロナウイルスは、あなたが何歳であろうと感染する。そして「大切な人を死なせる」危険性がある|WIRED.jp

 《 加筆 》
 では、どうすればいいか? この件については、後日、次の項目で述べた。
  → アビガンを早期投与せよ(少量で): Open ブログ
 つまり、アビガンを早期投与することで、軽症のうちに治すといい。そうすれば、重症化しないから、サイトカインストームによる被害もなくなる。これで万事、解決する。



 [ 補足 ]
  ※ 以下は読まなくてもいい。

 川崎病との関連が報じられている。
  → 新型コロナ、川崎病類似の症例急増に関与の疑い−イタリア医師ら指摘
  → 「川崎病」に似た症状を起こす子供が相次ぐ⇒WHOが警戒呼びかけ。新型コロナとの関係は?

 新型コロナの患者の中に、川崎病という原因不明の難病に似た症状を示す子供が増えているそうだ。
  ※ 川崎というのは、地名でなく人名に由来する。

 川崎病は、多臓器症状があることから、自己免疫疾患であるらしい。特に、感染症を原因とした自己免疫疾患である可能性が高い。
  → 川崎病 - Wikipedia
 私もこの見解に賛同する。というか、そう思って調べたら、同じ意見と同じことが、Wikipedia に書いてあったのでした。
 ただし、詳しいことは未解明である。

 なお、こういうことが起こる理由については、「川崎病は遺伝子疾患だ(遺伝子に要因あり)」という研究報告がある。
  → 川崎病が日本人に多い理由|理化学研究所|医療情報サイト m3.com

 遺伝子が根源なのだから、川崎病が他人に感染することはない。川崎病の誘因となった新型コロナの方は、他人に感染する可能性は十分にあるが。
 


 【 関連サイト 】
 オルベスコの使用実績や使用法については、下記に詳しい情報がある。
  → 新型コロナウイルス感染症 (2019年) / シクレソニド (吸入ステロイド;喘息治療薬) - Wikipedia
 抗ウイルス作用があり、ウイルスを 100分の1にするこうかもある、と報告されている。
 一方、この記事では、オルベスコの単体使用のことが多く、アビガンとの併用については言及がない。

 ──

 アビガンとの併用については、下記の記事がある。
  → 日本感染症学会・新型コロナWebシンポ アビガンは重症患者6割、軽中等度で9割改善

 アビガンとオルベスコの併用では、かなりの効果が上げられているようだ。

 ※ ただし、患者の命を救うという点では有効であるが、薬剤単体の効果を調べるには、効果がわかりにくいので、論文を書くのには適していない。命を救うことよりも、論文を書く(真実を探求する)ことを目的とする医者には、好まれていないようだ。「自分は真実を探求する学者だ」と信じている医者なら、併用療法よりも、単体の処方で比較することを好むだろう。

 ※ 私見を言えば、オルベスコの単体使用はお勧めできない。オルベスコは吸入剤なので、肺にしか届かないからだ。新型コロナのウイルスは全身に巡るので、肺だけで抗ウイルス作用を発揮しても意味がない。全身にあるウイルスを減らすには、アビガンなどの抗ウイルス剤と併用することが必要だ。
 


 [ 余談 ]
 ついでに自己免疫について言及しておく。
 自己免疫が起こるのは、遺伝子そのものに異常があるからではなく、遺伝子の発現に異常があるからだと推定される。
 これに関与する物質も同定されていて、それは SATB1 というクロマチンリモデリングタンパク質だ。クロマチン とは、DNAとタンパク質の複合体のことだ。
 DNA は、普段は折り畳まれているが、遺伝子が発現するときには、DNA が折りたたみ状態から開かれて、遺伝子が発現できるようにする。このとき、クロマチン構造の変化を介して遺伝子の発現レベルを調節する分子機構が、クロマチンリモデリングだ。それに関与するタンパク質が、クロマチンリモデリングタンパク質だ。
 SATB1が過剰になると、ヘルパーT細胞が過剰となり、サイトカインを大量に産生して、自己免疫疾患を引き起こすそうだ。
  → 自己免疫疾患に関わるT細胞の制御分子を同定

posted by 管理人 at 23:59| Comment(8) |  感染症・コロナ | 更新情報をチェックする
この記事へのコメント
 最後に 【 関連サイト 】 を加筆しました。
Posted by 管理人 at 2020年05月17日 07:42
頭にスッキリと入る文章構成で、理解が進みました。
Posted by senjyu at 2020年05月17日 10:12
免疫の暴走だとすると、花粉症でアレルギー薬を服用してても、発症するしないに影響ある?
Posted by 佐賀 at 2020年05月17日 10:22
 アレルギーと免疫は関係あるけれど、抗アレルギー薬は免疫抑制剤とは違います。
Posted by 管理人 at 2020年05月17日 10:37
小児がかかる小児性インフルエンザ脳症もサイトカインが原因だと考えられた時期があってサイトカインブロッカーで治療を試みたのですが結局だめでした。免疫は宇宙のように無限の深さが有って今の医学では治療どころか理解不可能ですね。
Posted by 自動操舵 at 2020年05月17日 12:03
海外の子供にみられるコロナによる川崎病とよく似た症状が出ることと、
学校再開についてどのようにしたらいいかという提案ブログを書いていただけるとうれしいです。
真夏のマスク、体育のマスクは大丈夫なのか?など
Posted by mario at 2020年05月17日 12:55
 学校はもともとずっと休校するべきでなかった、というのが私の立場。今すぐ再開するべき。授業中はマスク。体育はマスクなし。接近せず、離れて運動のみ。マラソンでもしていればいい。
 あるいは、鉄棒や陸上競技などを、それぞれ少人数でローテーション。
Posted by 管理人 at 2020年05月17日 13:02
オルベスコはもともと喘息のコントローラー(少量のステロイドを連続使用して喘息発作を予防)として認可されたものです。

現代の喘息治療はオルベスコをはじめとしたコントローラー・リリーバー(ややステロイド量の多い薬で発作時にそれを抑える)の二段がまえの治療法が標準的です。それでも喘息を抑えられない場合には静脈注射などでさらに高容量のステロイドを投与するなどします。
https://zousantsushin.jp/illness/%E6%B0%97%E7%AE%A1%E6%94%AF%E5%96%98%E6%81%AF/%E3%82%B3%E3%83%B3%E3%83%88%E3%83%AD%E3%83%BC%E3%83%A9%E3%83%BC%E3%81%A8%E3%83%AA%E3%83%AA%E3%83%BC%E3%83%90%E3%83%BC.html

オルベスコによるステロイドパルス療法というのはありません。症例報告でも一日の投与量は1400μg程度です。(喘息のコントローラーとして利用する際には成人800μg/日が最大)

ステロイドパルス療法で投与されるステロイドは500mg~1g/日という(ホルモンとしては)とんでもない容量です。当然、副作用もすごいのでおいそれとはできません。

新型コロナウイルス治療でオルベスコが使えるのならば大変ありがたいのはマイルドな薬で投与実績も豊富なため医者にとって相場観がある薬だからですね。

なおステロイドの重大な副作用として血圧上昇があります。ざっと症例報告をチェックしましたが、投与されている患者さんの収縮期血圧はせいぜい150mmHgです。

治療薬の選択肢が狭まってしまうという意味でも高血圧の患者さんは苦しい戦いになってしますね…
Posted by とおりがかり at 2020年05月18日 17:05
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