2016年10月03日

◆ オートファジーの意義

 ノーベル賞を受賞した「オートファジー」とはどのようなものか? その解説をする。

 ──

 本項は普通の初歩的な解説とは違って、もっと深いところまで踏み込む。かなり本質に踏み込むので、そのつもりで読んでほしい。(初心者向けではないかも。)

 まず、初心者向けの解説は、ネットに見つかる。一部転載しよう。
 《 ノーベル賞を受賞「オートファジー」とは何か 》
 オートとは自分、ファジーは食べるという意味
 オートファジーはここ数年、生命科学分野で大きな注目を集めてきた。生物の体内では、古くなった細胞や外部から侵入した細菌などを食べるお掃除細胞、マクロファージがよく知られているが、人体に数十兆個あると言われる細胞ひとつひとつの中でも、古くなったタンパク質や異物などのゴミを集めて分解し、分解してできたアミノ酸を新たなタンパク質合成に使うリサイクルシステムが働いている。このリサイクルシステムのうち分解に関わる重要な機能がオートファジーだ。
 オートとは自分、ファジーは食べるという意味で、名前のとおり、自分自身を食べる(分解する)。細胞の中にあるミトコンドリアや小胞体などの細胞小器官は常に入れ替わっているが、オートファジーが、この細胞内の入れ替わりを助ける役割を果たしている。
 細胞の中にある小器官や細胞質(細胞の中に詰まっているタンパク質)が古くなると、膜に包まれる。これに分解酵素を持つリソソーム(植物では液胞)がくっついて分解酵素が流し込まれると、アミノ酸に分解される。アミノ酸は小さいので、膜から出ていき、膜の中には分解酵素だけが残る(オートリソソーム)。膜の外に出たアミノ酸は細胞内のタンパク質を合成するための栄養として再利用される。
 大隅教授はこの機能を、単細胞生物である酵母の研究から発見した。酵母が飢餓状態になると、細胞内部にあるタンパク質を分解し、あらたなタンパク質を合成する。
( → 東洋経済オンライン 2016-10-03

 このうち、「お掃除細胞のマクロファージ」というのは、STAP細胞のときに話題になった。「 Oct4 マーカーの発光と見なされている動画は、自家蛍光を示しただけではないのか?」という話題だ。コメントを引用しよう。
このビデオって細胞が光り始めたところだけですね。
もっと長いのがnatureには出されているのですが(以下)細胞が分かる人であれば、光った細胞がマクロファージに貪食されているのが分かると思います。
このことからも、光を発しているのは死に行く細胞、従って光は自家蛍光であることは自明です。

http://www.nature.com/nature/journal/v505/n7485/fig_tab/nature12968_SV2.html
Posted by 研究者 at 2014年03月23日 14:43
( → STAP細胞の動画は捏造か?

 上のリンクをたどると、今でも当時の動画を見ることができる。当時は「 Oct4 マーカーの発光」と見なされていたが、今日では(推測通り)「自家蛍光を示しただけだ」と判明している。そして、そこでは、マクロファージによる貪食が見て取れるのだ。
 つまり、STAP細胞の話題のときに、マクロファージによる貪食が見出されていたわけだ。そして、貪食というのは、オートファジーとよく似ている。
 オートファジーの機構とよく似たものの一つに、マクロファージや好中球などの食細胞が行う貪食(どんしょく、ファゴサイトーシス)がある。これらの食細胞は、体内に侵入した異物や病原体をエンドサイトーシスによって、ファゴソームという小胞に包んだ形で取り込む。
( → オートファジー - Wikipedia

 オートファジーは、これ(貪食)と似ているわけだ。

 さて。オートファジーを、単に「自食作用」というふうに理解すると、「お掃除細胞」というぐらいにしか認識されない。「お掃除なんか、たいしたことはないだろ。ゴミを減らすだけであって、何もプラスを生み出さない」と軽視する人もいそうだ。しかし、実はそうではない。
 オートファジーは、既存の細胞を減らすだけではない。そのあと、分解されてできたアミノ酸が生じる。このアミノ酸から、新たなタンパク質が形成される。(一種のリサイクルだ。上記記事を参照。)
 ここでは確かに、「アミノ酸」というものが誕生している。そういう意味のプラス面はあるのだ。


recycle.png
リサイクル


 上記記事の続きには、次の話もある。
 ヒトの体の中では毎日300〜400gのタンパク質が合成されている。一方、食事から摂取するタンパク質の量は70〜80g程度にすぎない。不足分は、自分の体を構成している細胞の中にあるタンパク質をアミノ酸に分解し、再利用することで、補っている。
 この仕組みによって、体内のタンパク質の合成と分解はつねにバランスが保たれる。
( → ノーベル賞を受賞「オートファジー」とは何か東洋経済オンライン

 似た記事は、他にもある。
 ヒトの体内では、1日に合成されるたんぱく質は約300グラムとされている。これに対し、ヒトが1日に摂取するたんぱく質の量は約80グラム程度だ。この差について、東工大の大隅栄誉教授は「たんぱく質は合成されるのと同じだけ分解されており、体内でバランスが取れている。合成されることと同じぐらい、分解は生物学的に大事な現象だ」と強調する。
 オートファジーで生体物質が分解される際には、分解対象となる生体物質に「目印」となるたんぱく質が結合する。「オートファゴソーム」と呼ばれる脂質膜の袋がその目印を認識して分解対象の生体物質を包み込み、リソソームや液胞などの分解専門の器官に運び込む。
 オートファジーは、しばしば資源のリサイクルに例えられ、特に飢餓のような状態ではリサイクルが非常に強まる
( → ノーベル医学生理学賞を受賞した大隅教授の「オートファジー」とは? (ニュースイッチ)

 最後に「飢餓のような状態で」という話がある。これについて朝日は次のように書く。
 オートファジーとは、細胞内の一部を分解してリサイクルする仕組みで、主に外部から十分な栄養をとれないときに起こる。
( → ノーベル受賞業績の「オートファジー」、どんな仕組み?:朝日新聞 2016-10-03


 この記事によると、「外部から十分な栄養をとれないとき」だけに起こるのだから、普段は働いていないことになる。しかしこれは間違いだろう。先の記事に記されたとおり、タンパク質は1日に 300グラム程度は合成されているのに、摂取するタンパク質は 80グラム程度だ。その差は、オートファジーによって破壊されたタンパク質のアミノ酸を利用しているからだ、と推定される。つまり、飢餓状態ではない普通のときでさえ、オートファジーはいっぱい働いているのだ。それは食物から摂取するタンパク質の4〜5倍にも当たる量だ。

  ────────────

 さて。以上は、既知の情報であり、ネットで探せばすぐに見つかる情報だ。一方、このあとは、私の指摘を示す。二つのポイントがある。

 動的平衡との関連


 引用した記事には、次の着色分があった。
 「体内のタンパク質の合成と分解はつねにバランスが保たれる」
 「体内でバランスが取れている」

 いずれについても「バランス」という言葉が使われている。では、「バランス」とは何か?

 これについては、別項の記事が参考になる。
  → [書評] 生物と無生物のあいだ



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 上記項目では、有名な本の書評という形で、「動的平衡」に言及している。一部抜粋しよう。
 著者は、「自己複製」については基本として認めた上で、追加的に、「それだけじゃ足りない。動的平衡も重要だ」と考える。
  ──
 ルドルフ・シェーンハイマーは、1930年代後半に、次のことを示した。
 「同位体窒素のアミノ酸を含む餌を、ネズミに取り込ませると、その窒素は、ネズミに大量に取り込まれ、その後、少しずつ、放出された。」
 つまり、原子レベルで見ると、ネズミという個体を構成する原子は、刻々と変化しているわけだ。普通の物質ならば、原子はいつまでも同じ原子だが、生物の場合では、そうではなくて、刻々と交替している。
  ──
 「普通の物質(鉱物など)は、一個の静的な固定物である。だが、生物は、そうではない。生物は、それ全体としては一個の物として存在しながらも、その成分は動的に変化している」
  ──
真の動的平衡 …… 完成した個体の、日常レベルのホメオスタシスの一種。分子レベルの生理的な反応。

 以上で「動的平衡」という概念を説明した。この概念を用いれば、オートファジーの役割もわかるだろう。
 一般に、生命というものは、機械ではない。それは絶えず新陳代謝するものだ。皮膚が新陳代謝するだけではない。筋肉も、さらには骨さえも、数カ月もすればまったく別の分子に入れ替わっている。(上掲書による。)
 それはどうしてか? 動的平衡があるからだ。古い組織は破壊されて、新しい組織が次々と形成される。しかもそれは、分子レベルで少しずつなされているので、目には見えないし、ほとんど意識されない。とはいえ、このような新陳代謝があるからこそ、生命は何十年もの間、組織を維持できるのである。その組織は、何十年も前の組織であるようにも見えるのだが、実は、分子レベルではいつのまにかすっかり入れ替わってしまっているのだ。そして、それだからこそ、機械のように「錆びて使えなくなる」「すり減って使えなくなる」ということもなく、何十年にも渡って機能し続けるのである。
 そして、その動的平衡を可能にするのが、オートファジーだ。オートファジーによってアミノ酸(および、その他)が供給されるからこそ、それらを部品として、新たな組織が形成されるのである。

 遺伝子(生命子)


 では、アミノ酸(など)の部品から、新たな組織が形成されるのは、どうしてか? 
 実は、そこで働いているのが、遺伝子である。


dna.png


 遺伝子というと、通常は、「遺伝のときだけに使われる」というふうに思われる。しかし、そうではない。遺伝子は、個体の誕生のとき(個体発生のとき)だけに使われるのではなく、以後の生存期間のすべてにおいて使われる。
 この意味で、英語の gene は、「遺伝子」と翻訳されるより、「生命子」と翻訳されるべきだ、と前に書いたことがある。
 では、動的平衡は、何を意味するか? その本質は? 
 それは、(私の考えでは)こうだ。
 「遺伝子とは、個体発生の段階で遺伝形質を決めるためだけに作用するのではなく、誕生から死ぬまでのあらゆる生命活動において、たえず作用している」

  ──
 「遺伝子」とは、「遺伝ないし個体発生のための最小要素」ではなくて、「生命活動のための最小要素」なのだ。

 その意味からすると、「遺伝子」という言葉は、はなはだ不適当だ。それは、いわば、われわれの生命活動そのものを「遺伝」と呼ぶのと同様である。
  ──
 だから、こう結論できる。
 「遺伝子というものの呼び名は、『遺伝子』ではなく、『生命活動子』もしくは『生命子』と呼ぶべきだ。それでこそ、DNAの本質を示せる」

 DNAと遺伝子とは、(細かい点を除けば)同一視される。しかし、DNAは「遺伝子」と呼ぶよりは、「生命子」と呼ぶべきなのだ。そうしてこそ、DNAの本質を言い表す。
 DNAは、個体発生のときに個体を形成するためだけに働くのではなく、それ以後のすべての段階で働くのだ。人間で言えば、誕生前の 280日ほどの期間だけに働くのではなく、それ以後の 80年ぐらいの人生のすべてにおいて働き続けるのだ。すべての遺伝子が毎日働く、というわけではないが、とにかく毎日、莫大な数の遺伝子が働いている。(もちろん、働いていない遺伝子もたくさんあるが。)
  ──
 遺伝子の本質は生命子である。このことが、シェーンハイマーの「動的平衡」という概念からわかるわけだ。とすれば、このことこそが、「動的平衡」ということの概念の重要性だ。
 「動的平衡」の本当の意義は、「分子がたえず交替されている」という現象それ自体ではない。その現象をもたらす根源だ。つくられたものの方ではなく、つくっているものの方だ。
 「分子がたえず交替されている」ということは、「組織(タンパク質)がたえずつくられている」ということだ。では、どうやって、つくられるか? そこではDNAが働いている。DNAが組織をつくっているのだ。
 ここでは、つくられるものよりも、つくっているものこそ、重要である。そして、つくっているものは、DNAである。
 だから、DNAの役割は、「親の情報を子に伝える」という意味の「遺伝」ではなくて、「生命が生命として活動している」という意味の「生存」なのだ。
( → 遺伝子の意味(生命子)

 このようにして、遺伝子(生命子)の本質がわかった。それは生命の核心でもある。

 そして、オートファジーというものは、この遺伝子(生命子)の働き全般を助けるものなのである。オートファジーによって部品が供給されるからこそ、遺伝子(生命子)は活動することができて、組織を新陳代謝させ、組織を維持させることができるのだ。
 仮に、オートファジーがなくなったら、組織の新陳代謝はできなくなる。そうなると、古い組織をそのまま使うしかないので、組織は急速に老化していくだろう。

 それを窺わせる例もある。早期老化症(プロジェリア)の患者だ。
  → 通常の10倍のスピードで老化する。難病少女
  → 「老化が止まらない、難病少女。ザラちゃん、13歳」
 両者は別の少女だが、いずれも 10歳ぐらいで老婆のようになる。記事によれば、「平均寿命は13才。多くの子は 10才前後で亡くなる」とのことだ。
 この理由は、動的平衡がうまく行かなかったからだ、と推定される。そして、その原因は、オートファジーかどうかは何とも言えない。動的平衡を成立させる要件はいくつかあり、オートファジーはそのうちの一つにすぎないからだ。
 とはいえ、オートファジーがうまく行かなくなれば、動的平衡が成立しなくなるのだから、上記の少女のような結果になるだろう、とは推測できる。

 この意味で、オートファジーは、人間の生命活動そのものである動的平衡を支える非常に重要なものだと言える。
 オートファジーとは何かを知ることは、人間の生命活動とは何かを知ることのうちの、非常に大きな要素なのだ。
 この意味で、今回のノーベル賞の対象となったオートファジーの研究の意義は、通常のノーベル賞よりも小さいどころか、はるかに大きなものだと言える。
 「オートファジーなくして、生命なし(維持できず)」
 とすら言えるのだ。その例示とも言えるのが、上記の難病の少女たちだ。



 [ 付記1 ]
 別項から、一部を引用しよう。本項と似た趣旨が書かれている。ちょっとダブっているが。
 ……「動的平衡」という概念が示されている。その概念は、「生物とは絶えず変動している存在だ」ということだ。もう少し正確に言えば、「生物とは、組織の各要素がたえず交替している存在だ」ということだ。

 このこと(動的平衡・組織の交替)。それが、「遺伝子がたえず作用している」ということの意味であり、「生きている」ということの意味だ。
 遺伝子とは、個体が誕生しているときだけに作用するものではなくて、個体が生存しているときにも作用しているものだ。
 そして、そのことは、こう言い換えることができる。
 「個体はたえず部分的に生み出されている」
( → 生物と遺伝子 (その2)

 [ 付記2 ]
   【 追記 】 以下の仮説は否定されたので、読まなくてよい。

     オートファジーが働かないと老化するだろう……と述べた。
     このことから逆に、次のことが言えそうだ。
     「老化しない生物では、オートファジーが働いていない可能性がある」

     ここで、「老化しない生物」というのは、「老化する前に寿命が来る生物」のことだ。つまり、(誕生または変態したあとの)寿命が数日〜1カ月ぐらいしかない昆虫のことだ。
     寿命が短ければ、老化の前に死ぬから、「老化しない生物」と言える。そのような生物では、オートファジーが働いていないかもしれない。
     このことを調査すれば、「オートファジーの意義」という形で、論文が書けそうだ。
     
     ──

     コメントでも指摘されたが、上記の仮説は否定された。
     朝日新聞の記事によると、「現在では、人やマウスなどの哺乳類、昆虫、植物などあらゆる生物に共通の生命現象だと判明している」とのことだ。
     というわけで、上の仮説は誤り。(昆虫でもオートファジーは起こっている。)
     ただし、記事にある「あらゆる生物に共通の生命現象」というのは、誤りだろう。原核生物(細菌や古細菌)には、オートファジーはないと思える。オートファジーがあるのは、真核生物に限られるはずだ。

     ※ ネットでググってみたら、「真核生物に普遍的な細胞機能オートファジー」っという記述が見つかったので、上記の推定は正しいとわかった。



 【 関連サイト 】

 → オートファジー解明の歴史
 → オートファジーを長き眠りからめざめさせた酵母

 研究の歴史。専門的な話が多いので、素人にはチンプンカンプン。ただし、下記の記述がある。
 オートファジー調節の解明においてブレイクスルーが起きたのは酵母の解析からである。まず、Ohsumiらのグループにより哺乳類細胞と同様のオートファジーの形態変化が酵母でも認められることが報告された。



 【 関連書籍 】

 解説書が Amazon でベストセラー1位になっている。( PHP新書)


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 読者批評を引用しよう。
 内容は基礎から2011年に発表された最先端の知識まで書かれてあり、この一冊で、オートファジーに関する理解は、類書の(専門書も含めて)どれを読むよりも深まるといえます。この本は、まず、オートファジーの発見からの研究の発展の経緯が丁寧に書かれてあり、酵母での研究から、哺乳類のノックアウトマウス、蛍光物質のGFPを用いたオートファジーの同定方法が、研究者以外の一般の人でもわかるように、書かれています。たとえば、細胞内の構造物(リソソームなど)を豊富な図(電子顕微鏡写真なども含む)で解説しており、よくここまでわかりやすく基礎から解説していながら、大著にならずにまとめたられたかが不思議なほどです。網羅されてある分野は多岐にわたり、酵母、免疫学(抗原提示)、受精卵(母性効果の記述は秀逸)、ユビキチン・プロテアソーム系、細菌感染、パーキンソン病、腫瘍などでのオートファジーの果たしうる役割が、今まで明らかにされてきたことと、今後、期待の持てる内容(まだ確かではない部分)がはっきり分けられて書かれてあり、生命科学の専門家でも、学べる知識は多く(特に非専門分野での)、一般の人よりも、医学や植物学研究を専門とする第一線の研究者にこそ勧めたい一冊。特に発見からの経緯は、今後新しい知見が得られても、古くなることはなく、日本発信の医学研究の歴史の1ページとして重要。
 文系ド素人の自分が読んでも一切苦痛を感じることなくスムーズに読み進めることができました。最先端の高度なサイエンスが、きわめてわかりやすく、おもしろく記述されており、専門外の方には絶対のお奨めです。

 他にも、ネット上に次の解説が見られる。
 体を構成する組織にしても器官にしても使えば減ってくるし,病気や加齢などで壊れるところもでてくる。それでは体を維持できないので,生物は「完全に壊れる前に積極的に壊し,新しいものを作って取り替える」ことで対応している。「動的平衡」というやつである。
 このような動的平衡は細胞内でも起きている。それが本書のテーマ,「オートファジー」である。オートファジーは細胞内の清掃係であると同時に,飢餓に対応するメカニズムであり,しかも,受精直後から着床直前までの受精卵,あるいは蛹の中での昆虫の変身など,生命体が劇的に変貌する場で重要な働きをしているのだ。非常に単純なメカニズムなのに,それが関与する分野は極めて多様で広範なのだ。
( → 新しい創傷治療:細胞が自分を食べるオートファジーの謎

 オートファジーを「動的平衡」という言葉で理解するのは、私に限ったことではないようだ。当り前っぽい。
  → オートファジー 動的平衡 - Google 検索

 なお、上記の引用ページには、いろいろとわかりやすい説明がある。たとえば、下記。
 このオートファジーが最も劇的に機能しているのは受精卵ができて着床するまでらしい。精子と卵子の細胞質内のタンパク質は受精卵では必要なくなり,受精卵は自身に必要なタンパク質を合成しなければ死滅してしまう。一方,卵管液にはアミノ酸はあるものの,それだけで「受精卵に必要なタンパク質」を合成するには足りなすぎる。そこで,「飢餓対応システム」であるオートファジーが活躍するわけである。

posted by 管理人 at 23:51| Comment(4) |  生命とは何か | 更新情報をチェックする
この記事へのコメント
 最後に [ 付記2 ] を加筆しました。
 タイムスタンプは 下記 ↓
Posted by 管理人 at 2016年10月04日 01:43
ショウジョウバエとか酵母にもオートファジーはありますよ
Posted by passer at 2016年10月04日 05:50
ttps://www.buzzfeed.com/satoruishido/nobel-prize-2016?utm_term=.ayWz0ldgQ0#.mgRdXP3NxX

多分朝日の飢餓の時という認識はこれが理由
Posted by かーくん at 2016年10月04日 06:31
 最後に 【 関連サイト 】 と 【 関連書籍 】 を加筆しました。
Posted by 管理人 at 2016年10月04日 12:50
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